阿奇霉素的使用与注意│临床“药”点
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阿奇霉素药代动力学特征
阿奇霉素进入组织较慢，48 小时后血浆内浓度可达最高峰，在组织中分布迅速，释放缓慢。阿奇霉素有较低的血浆浓度（0.5g剂量之后，为0.4 ug/ml），而在痰液，肺组织、扁桃体、鼻窦、胃、子宫、卵巢和前列腺等组织中达到极其高的浓度。在这些组织中的阿奇霉素浓度比血浆中的浓度高10~150倍。在肺部、生殖器和淋巴组织中的浓度最高，在中性粒细胞等细胞内的浓度为细胞外的79倍，而在脂肪、肌肉和骨组织中浓度偏低。
本品在组织中释放缓慢，平均消除半衰期为2~4天，可使阿奇霉素在组织中保持较高的有效浓度，即使血浆浓度低于最小抑菌浓度（MIC）时也可在组织中维持有效浓度。因而阿奇霉素可使用一个相对较短的疗程。
阿奇霉素有其独特的药物动力学，它是多房室模型，它有两个氮基团（属弱碱基团），细胞内的溶酶体（属弱酸性）很容易结合外周血吞噬细胞中线粒体上的溶酶体与进入血液的阿奇霉素很快结合。
对肺炎支原体肺炎，10 mg/(kg·d)，服用3天，在第10天（即停药7天后）阿奇霉素血清浓度已在0.3~0.6 ug/L，而肺炎支原体对阿奇霉素的MIC90是0.02~0.40 ug/L。因此在停药 7 天后，应第2次服药，如对肺炎链球菌，则停 4 天就须服第 2 次，停 7 天太长，达不到所需浓度，效果差。为确保疗效，一般服三停四。
阿奇霉素临床应用
1. 儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）
阿奇霉素每日仅需1次用药，使用天数较少，生物利用度高以及细胞内浓度高，依从性和耐受性均较高，已成为治疗首选。阿奇霉素用法：10 mg/(kg·d)，qd，轻症3 d为1个疗程，重症可连用5～7 d，4 d后可重复第2个疗程，但对婴儿，阿奇霉素的使用尤其是静脉制剂的使用要慎重。
2. 儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）
（1）对流感嗜血杆菌，阿奇霉素的耐药菌株在不断增多，已超过30%。对流感嗜血杆菌的治疗首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/舒巴坦，对氨苄西林耐药时可以选用头孢呋辛或头孢曲松等，或新一代大环内酯类抗菌药物，如阿奇霉素、克拉霉素等。
（2）肺炎支原体：首选阿奇霉素。10mg/(kg·d)，qd，轻症3 天为1个疗程，重症可连用5～7 天，2—3天后可重复第2个疗程；但婴儿使用阿奇霉素，尤其是静脉制剂要慎重。
3. 成人社区获得性肺炎基层诊疗指南（2018年）
指南指出我国肺炎链球菌及肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高，肺炎支原体对阿奇霉素的耐药率为54.9％-60.4％。指南中没有单独推荐阿奇霉素的使用，推荐大环内酯类药物使用，见表1。对于需要住院的CAP患者，推荐单用β-内酰胺类或联合多西环素、米诺环素、大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类，不需要皮试。
表1 基层医疗机构不同人群社区获得性肺炎（CAP）初始经验性抗感染药物的选择
4. 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识
应根据危险分层和铜绿假单胞菌感染风险制定抗感染方案。单纯慢阻肺可选用大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素），第一代或第二代头孢菌素（如头孢呋辛）等治疗。
5. 2020 GOLD 慢性阻塞性肺疾病（COPD）全球倡议
最近有研究表明，有规律的使用一些抗菌药物可能减少COPD患者急性加重。相对于常规组，在有急性加重趋向的患者中，阿奇霉素（250mg/天或500mg，3次/周）或红霉素（500mg 2次/天）治疗1年，可减少急性加重的风险。但是阿奇霉素可以增加细菌耐药性，QT间期延长，听力损害。一项事后分析显示，吸烟者获益较少。目前没有研究评价阿奇霉素长期治疗1年以上对预防急性加重的有效性和安全性。
6. 抗菌外作用
除抗菌效应外，阿奇霉素还有抗炎作用、免疫调节、生物膜破坏、气道黏液调节、改变巨噬细胞表型和气道表面液体电解质的调节。有研究报道长期低剂量阿奇霉素在慢性感染肺疾病中的作用。对COPD、哮喘、支气管扩张症有明确的获益性。其抗菌外作用在临床中的存在巨大的潜力与发展空间。
不良反应与注意事项
1. 临床方面
阿奇霉素静脉/口服多剂给药治疗方案引起的其他不良反应均不超过 1%。发生率不超过 1%的不良反应有：
（1）胃肠道反应：消化不良、胃肠胀气，粘膜炎、口腔念珠菌病和胃炎。
（2）神经系统：头痛、嗜睡。
（3）变态性反应：支气管痉挛。
（4）特殊感觉：味觉倒错。
2.上市后应用经验
口服阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，有变态反应、心血管、胃肠道、全身反应、泌尿生殖系统、造血系统、肝/胆、神经系统、耳及迷路异常、精神、皮肤及附件、特殊感觉（听力障碍包括听力丧失、耳聋和/或耳鸣，也有味觉/嗅觉异常和/或丧失的报道）不良事件的报道，但不能肯定是否为阿奇霉素引起。
临床试验中所见显著异常的实验室检查（无论是否与药物有关）为：
①发生率4～6%：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐升高。
②发生率 1～3%：乳酸脱氢酶（LDH）、胆红素升高。
③发生率低于 1%：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板计数减少、血清碱性磷酸酶升高。
随访发现上述实验室检查异常为可逆性。在 750 多例患者参加的阿奇霉素（静脉/口服）多剂给药临床试验中，不超过 2%的患者因治疗相关性肝酶异常而停用阿奇霉素。
3. 注意事项
（1）一般事项：由于阿奇霉素主要经肝脏清除，故肝功能损害的患者应慎用阿奇霉素。GFR <10mL/min 的受试者的资料有限，这类患者也应慎用阿奇霉素。特殊人群（肾功能不全）曾有肝功能异常、肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝坏死和肝衰竭的报道，其中某些病例可能致死。如果出现肝炎的体征和症状，应立即停用阿奇霉素。
（2）应考虑高危人群QT间期延长的风险，阿奇霉素在 FDA 妊娠药物分类中属 B 类，妊娠时应用阿奇霉素需有确切的指征。目前尚不知阿奇霉素是否经乳汁分泌。因许多药物经乳汁分泌，故哺乳期妇女应用阿奇霉素时应予注意。
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