以下文章来源于礼来亚洲资本 ，作者金淘沙拣。

青霉素被认为20世纪最伟大的发明之一，但它从一个科学现象到变成真正的治病救人的药并不简单。四名科学家轮番上阵，从弗莱明，到弗洛里、钱恩、希特利，都为青霉素的诞生做出巨大的贡献，然而诺贝尔奖最多只能奖励3个人，最后最年轻、也是实验室的“和事佬”希特利被排除在获奖名单中。实际上，如果没有希特利在人际关系紧张的实验室环境里“来往穿梭”，处理各种复杂关系，青霉素的诞生可能没那么顺利。

青霉素的诞生历程，也生动地演绎了这四名科学家之间的爱恨情仇。“他们也会受欲望、虚荣心和恐惧所支配。当后人们仰望着他们立起的丰碑时，很少有人会知道他们曾经的焦虑和挣扎”。

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（2）产量太低；

（3) 无法解决青霉素的不稳定问题。青霉素在提纯的过程中往往失活。

由于拿不到浓缩品，弗莱明对“霉汁”里的青霉素是什么东西判断不清——他当时认为是一种酶。

弗莱明的工作没法继续进行并不仅仅是他本身的局限性，而是更系统性的问题：疫苗试验室里全是免疫学家和微生物学家，没有化学家。这种局限性也反映了实验室之父赖特的弱项。他长期忽视化学和统计。他亲手组建的团队不是一个完整的团队。以今天的眼光来看，短板很明显。

弗莱明于1929年发表了青霉素的体外数据：“关于青霉菌培养物的抗菌作用”。但由于三个瓶颈——青霉素的不稳定性，低纯度和低产量，使以后的科学家（包括他自己）很难做后续的工作。在随后的8年里，他的论文无人引用，在图书馆的角落里静静地落满了灰尘。

04 开发

青霉素的继续开发需要一个完整的团队。而这个团队出现在9年后离圣玛丽医院不到60英里的牛津大学。团队的主要成员个性鲜明，相互之间矛盾重重，但才能高度互补。以今天的眼光来看，牛津团队都离完美相差甚远。但就是这样一支团队，在战火纷飞的年代, 克服现实中的重重困难和人性的种种缺点，将一个已被世人遗忘的发现从故纸堆里找出来，打磨掉锈渍，让青霉素焕发出应有的光芒，把它从科学的发现转变为临床的应用。

关键词1 团队

团队的领头人是霍华德·弗洛里 （Howard Florey） 一位来自澳大利亚的医生。他身材修长，年轻时酷爱体育。1922年1月23日，凭借着罗德奖学金，刚获得医学博士的23岁的弗洛里来到牛津大学的病理系进修。在一串串闪闪发光的名字中间，弗洛里无疑是第一个改变世界的罗德学者。

两年之后，在发表了4篇论文后，弗洛里又获得了洛克菲勒基金会的资助，在美国的几个实验室轮流做科研。1927年他从剑桥大学获得了病理学的博士学位，并随后留校任教。1935年回到牛津大学成为威廉·邓恩病理学院的主任。

弗洛里才华横溢，热爱科研，一周有7天在实验室里工作。他性情生冷，做事简单粗暴，不擅于和人打交道。他的婚姻是一场灾难。他的夫人艾塞尔也是一个医生，是他在澳大利亚医学院的同班同学。他们1926年结婚，等到了婚姻第5年时，两人已经势同水火。他们经常召开互相控诉大会——她指责他故意破坏她的事业，并悍然宣布他有口臭；他抱怨她不讲卫生、性冷淡、做饭难吃，甚至指出她“不是一个生理上正常的女人”（她耳聋）。

弗洛里执管邓恩病理学院后的第一个任务是雇请优秀的生物化学专家。恩斯特·钱恩（Ernst Chain）是来自德国的一位化学家，比弗洛里小8岁。他的父亲是来自俄罗斯的犹太人，母亲是德国人。1930年，刚获得化学博士学位的钱恩离开德国来到英国从事科研工作。

他有用之不竭的奇思妙想和惊人的记忆力。在实验室里，他就相当于今天的科技文献互联网索引。很多同事向他请教时，他都能准确地指出相关的论文，期刊的名称和页数，甚至一字不差地把原文的重要段落背下来，以及那个段落在论文的第几页上。他还是一个钢琴演奏家——在1933年时，钱恩还在科学和音乐两个事业选择上犹豫不决。长期的音乐训练赋予了他灵巧的双手和细至纤毫、举重若轻的实验技巧。他的缺点是傲慢，对别人总是毫不掩饰自己在智力上的优势。他个儿不高，留着小胡子，头总是微微前倾，一副“随时准备攻击”的样子。

幸运的是，团队的第三位成员是比钱恩小5岁的诺曼·希特利（Norman Heatley）。他是土生土长的英国人，身材颀长，举止优雅，性格温和，为人谦虚。希特利是剑桥大学毕业的生化博士，也是一位机械天才——他能在最短的时间把多余的零配件、别人丢弃的垃圾和日常用品组装成一台台能高效运转的实验装置。他是实验室里的万金油和问题解决者——他集电工、水管工、木匠、机械工、焊工、玻璃工、光学技工于一身。也就是说，希特利是最理想的实验室同事。即使在今天，他也是每个实验室最梦寐以求的人才。

1936年，25岁的希特利加入了邓恩学院。他的顶头上级是30岁的钱恩，学院的首席生化学家，而钱恩的老板是38岁的弗洛里，学院的主任。即使是温雅如玉的希特利，初进实验室也受到了文化冲击，同事、上级尤其是钱恩的自大和野心令他震惊。希特利本来是归钱恩管，但经过几次冲突后，在弗洛里的默许下，他直接汇报给弗洛里。

关键词2 工程问题

1937年左右，弗洛里团队在研究溶菌酶时首次注意到弗莱明的1929年青霉素论文。但是是谁先读到这篇论文还存在争议——钱恩和弗洛里后来都坚持是自己先发现了这篇论文，然后推荐给对方。事情久远，已无法考证，但有一点是可以肯定的：在之前的8年里，弗莱明的论文的引用数为0。

阻止青霉素重见天日的根本障碍是，还没人能够成功地生产即使很少量的相对纯一些、稳定一些的青霉素。攻克这一障碍不再是一个单纯的科学问题，而变成了一个工程问题。而解决工程问题的最佳人选是希特利。在攻克很多具体问题时，弗洛里和钱恩要完全依赖希特利的双手和大脑的完美结合。

当希特利接手项目时，生产青霉素的现有方法是让青霉菌在厚度不超过102％，虽然也不高，但提高了200倍。

（4）用改进的纯化方法，他也解决了稳定性问题。溶解在碱液中的青霉素粗品在室温下放11天都没问题。

关键词3 动物实验

希特利的样品为钱恩的下游实验提供了基础。他们尝试着把青霉素粗品注射到小鼠体内。和弗莱明一样，钱恩也一直认为青霉素是某种蛋白，是一种溶菌酶。但随着更多实验的完成，他们发现青霉素可以穿过玻璃纸的筛孔，又不会引起小鼠的免疫反应。青霉素不可能是蛋白！另外，令他们惊喜的是，青霉素对小鼠没有毒性。理想的抗生素只杀死细菌，而不损害宿主细胞。他们意识到青霉素有可能就是这种理想的抗生素。

在战争年代，能心无旁骛地做科研是一种奢侈。很多天的上午，团队的所有成员需要去装沙袋，加固实验室，为即将到来的德国空袭做准备。下午才是科研的时间。就是在这种条件下，他们完成了一次又一次的实验。

1940年5月25日, 弗洛里用化脓性链球菌感染了8个小鼠。中午12点，两只小鼠被服用了10毫克青霉素（粗品），另外两只服用5毫克。这4只小鼠又在4点15分，6点20分和10点追加服用了相应的剂量。5月26日凌晨3点28分，对照组的4只小鼠都已经死亡。而给药组的4只全都活着。青霉素第一次在小鼠中被证明对化脓性链球菌感染有效。

在实验室值最后一班的是希特利。当等到对照组最后一只小鼠倒下时，他放下实验记录，解脱、欢乐、幸福已充溢着他的全身。他4点钟离开实验室。迎着天边的第一道曙光，希特利在空空荡荡的街道上骑着自行车。他仿佛在云中飘行。在那个凌晨，他见证了即将改变世界的奇迹。

在实验室的奇迹发生的同一天，英吉利海峡对面的法国也在上演着奇迹。被德国纳粹军队压迫到敦刻尔克的英国陆军的主力开始从海上成功撤离。四年以后，英国和盟国军队在诺曼底重返欧洲大陆。这一次，他们装备了10万单位的青霉素。

关键词4 资金

让我们的目光继续凝视着1940年的英国。邓恩学院的实验团队需要越来越多的青霉素。这个问题必须靠希特利去解决，而且前提是实验室几乎没有任何资金。

实验室一直被钱的问题所困扰。科研在当时主要有两种资助模式：工业模式和慈善模式。德国制药业是工业模式的典范。20世纪上半叶，在莱茵河两岸集中着德国的几大制药行业巨头，他们起家于染料公司，从染料扩展到化工，又由化工进入到医药。他们资金雄厚，在化学合成方面独步世界。保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）和Hoechst AG公司的申凡纳明（Salvarsan, 治疗梅毒的首个有效药）、多马克博士和拜耳公司的磺胺药就是在德国工业模式下成功开发的产品。

而邓恩学院资金的来源主要靠捐赠，包括来自个人和洛克菲勒基金会，只有极少部分来自英国政府（英国医学研究委员会）。而英国的制药公司财力远逊于德国的公司，并且对青霉素项目不感兴趣。由于二战，政府能提供的资金非常有限。医学研究委员会每年提供的研究基金仅为300到550英镑。即使来自洛克菲勒基金会的资金也远远不够，比如在1936年基金会一次性提供了购买精密仪器的资金只有250英镑。钱恩的年薪只有200英镑，持续的经济窘境使他长期处于焦虑状态。直到1939年，实验室的经济情况才稍微好转一些。洛克菲勒基金会那年提供了1300英镑的资助，其中有300英镑是希特利的薪水。

实验室在各项开销上能省就省。为了每年节省25英镑，弗洛里关闭了楼里的电梯。实验室的旧冰箱以前是手动的——如果看管人觉得冰箱温度高了，就把压缩机打开开始制冷。钱恩负责扩大和改造冰箱，最后花销超出预算15英镑。为此事弗洛里大发雷霆，并在随后的数年里时不时地跟钱恩提起此事，直到1948年钱恩离开邓恩学院。

虽然在资金困窘的条件下最能展现希特利的心灵手巧，但在遇到特别棘手的问题时，希特利也只能采取极端手段。为了培养足够量的青霉菌，希特利需要足够大的容器。于是学院厨房里的烤盘和糕点器皿总是莫名其妙地丢失。16个便盆神秘地从距离病理实验室1 Miracle Cure: The Creation of Antibiotics and the Birth of Modern Medicine William Rosen Viking (2017)

2 The Mold in Dr (2004)

4wikipedia http://zhidao

6/@fernnews/imagining-the-post-antibiotics-future-892b57499e77

7 http://org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/florey-speech.html